Identificata una proteina responsabile dello sviluppo e della progressione del rabdomiosarcoma, il tumore dei tessuti molli più comune in età pediatrica. La scoperta è frutto di una ricerca realizzata dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in collaborazione con il Greehey Children’s Cancer Research Institute di San Antonio in Texas e con il National Cancer Institute di Bethesda nel Maryland. La proteina si chiama SNAI2 e la sua presenza è responsabile del mancato differenziamento delle cellule deputate alla formazione del tessuto muscolo-scheletrico e della loro conseguente degenerazione in tumore maligno. I risultati dello studio sostenuto da Fondazione AIRC, dal Ministero della Salute e dalla Fondazione Veronesi sono pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.

IL RABDOMIOSARCOMA

Il rabdomiosarcoma è il sarcoma pediatrico dei tessuti molli più comune (circa il 40% del totale) e rappresenta circa il 7-8% dei tumori solidi nei bambini e negli adolescenti. I sarcomi dei tessuti molli sono tumori rari che comprendono più di 50 sottotipi e che, al contrario dei sarcomi dell’osso, si sviluppano in tessuti quali muscoli, tessuto adiposo (grasso), tessuti connettivi, vasi sanguigni o linfatici, nervi e legamenti.

Le cellule staminali dell’embrione sono dotate della capacità di trasformarsi in diversi altri tipi di cellule del corpo. Questo processo viene chiamato differenziamento. Normalmente, durante lo sviluppo embrionale, alcune specifiche cellule staminali cominciano a esprimere una proteina chiave, detta MYOD e necessaria perché tali cellule possano differenziare e maturare in tessuto scheletrico muscolare (i rabdomioblasti). Quando i rabdomioblasti non maturano correttamente a causa di alcune alterazioni dei geni o dei cromosomi, essi continuano a moltiplicarsi in maniera incontrollata, danno origine al rabdomiosarcoma.

Il rabdomiosarcoma colpisce prevalentemente i bambini nell’età che va da 1 a 5 anni, ma si manifesta anche negli adolescenti e, più raramente, negli adulti. Esistono due sottotipi istologici di radbomiosarcoma: quello embrionale e quello alveolare. Il primo rappresenta circa il 75% dei casi mentre il secondo il restante 25% circa. Entrambi i sottotipi sono spesso resistenti alle terapie convenzionali quando sono presenti metastasi al momento della diagnosi, quando cioè le cellule tumorali sono migrate dalla zona di origine a un’altra parte del corpo. In questi casi la prognosi è sfavorevole con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 30%.

LO STUDIO

Lo studio è partito dall’ipotesi, formulata da tempo sul rabdomiosarcoma, che le cellule del rabdomiosarcoma non riescono a differenziarsi malgrado esprimano MYOD. La causa è un probabile meccanismo, attivo solo nel tumore, che ne impedisce il differenziamento e che ne favorisce anche la patogenesi. Nello studio i ricercatori hanno identificato il ruolo chiave della proteina SNAI2 nell’impedire il differenziamento delle cellule e nel favorire l’insorgere del tumore.

Il ruolo di SNAI2 nel supportare le caratteristiche staminali impedendo il processo di differenziamento cellulare era già noto per altri tumori, ma non era mai stato associato allo sviluppo del rabdomiosarcoma. Infatti, quando questa proteina è presente in grandi quantità, mantiene le cellule staminali in uno stato proliferativo determinandone la capacità di migrazione e invasione, caratteristiche tumorali tipiche.

I ricercatori hanno dimostrato come SNAI2 sia molto più presente nei campioni di rabdomiosarcoma rispetto ai tessuti sani muscolari di controllo e rispetto ad altri tipi di tumori. È stato inoltre scoperto come la sopravvivenza delle cellule di rabdomiosarcoma embrionale, del tipo cioè più comune, sia strettamente legata alla presenza di questa proteina. Inoltre lo studio ha dimostrato che SNAI2 inibisce il differenziamento delle cellule di rabdomiosarcoma embrionale, legandosi alle regioni dei geni del differenziamento che nei rabdomioblasti normali sono riconosciute da MYOD. In questo modo SNAI2 compete quindi con MYOD per il legame su tali regioni, con conseguente blocco della produzione delle proteine muscolari. Il progetto di ricerca, durato 4 anni, ha analizzato le linee cellulari di rabdomiosarcoma e i campioni di pazienti pediatrici diagnosticati presso il Bambino Gesù. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica

LE PROSPETTIVE FUTURE

«Lo studio dei meccanismi che regolano il processo di trascrizione del DNA, frequentemente alterati nelle cellule tumorali, è indispensabile per conoscere a fondo il tumore e sviluppare nuovi approcci per sconfiggerlo» spiega la dottoressa Rossella Rota, biologa dell’unità di ricerca di genetica ed epigenetica dei tumori rari dell’Ospedale e coordinatrice dello studio che porta la prima firma della ricercatrice Silvia Pomella.

La ricerca coordinata dal Bambino Gesù ha dimostrato, sia in modelli in vitro che in modelli animali, come l’eliminazione genetica di SNAI2 nelle cellule del rabdomiosarcoma embrionale ripristini il corretto differenziamento dei rabdomioblasti riducendo conseguentemente la proliferazione incontrollata degli stessi e le loro proprietà tumorigeniche.

È stato, inoltre, osservato come l’abbassamento dei livelli di SNAI2 sia in grado di migliorare la risposta dei tumori ai trattamenti farmacologici quali quello con la Vincristina, un chemioterapico convenzionale utilizzato come primo approccio terapeutico.